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上海藥物所等揭示AMPK調控GABA能神經元抗焦慮新機制

  焦慮癥是最常見的精神疾病之一。焦慮癥的病理機制復雜。遺傳因素、表觀遺傳和環境因素均可能導致焦慮癥的發生?,F今,對于焦慮癥的治療主要依靠心理治療和藥物治療,而心理治療對半數以上患者無效,藥物治療也存在起效慢、藥效滯后及耐藥等問題。研究焦慮癥的發病機制,探尋可靠的藥物靶點及安全有效的治療藥物至關重要。

  AMPK(AMP-activated protein kinase)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,是真核細胞中重要的能量代謝感受器,且在真核生物中高度保守。研究發現,AMPK的活性與小鼠的焦慮狀態有關。AMPK的經典激活劑二甲雙胍是臨床一線抗糖尿病藥物。流行病學研究發現二甲雙胍具有調節情緒潛力作用,但具體調控機制有待挖掘。

  10月5日,中國科學院上海藥物研究所李佳團隊與李揚團隊,聯合臨港實驗室研究員臧奕,在《分子精神病學》(Molecular Psychiatry)上,發表了題為Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons的研究論文,揭示了抗糖尿病一線藥物——二甲雙胍調控AMPK活性,增強腦內GABA能中間神經元活動,從而產生抗焦慮作用的神經機制。

  該研究基于社交應激誘導的小鼠焦慮模型,發現小鼠腦內AMPK活性變化,進一步通過轉基因敲除技術,分別在小鼠全腦、內側前額葉(mPFC)以及GABA能神經元上敲除AMPK,發現敲除小鼠均表現出顯著的焦慮樣行為。研究顯示,通過誘導AMPK過表達的基因操縱手段以及二甲雙胍激活AMPK的化學干預手段,均可以緩解社交應激誘導的小鼠焦慮表型,且mPFC區域AMPK的敲除可以阻斷二甲雙胍的抗焦慮作用。上述實驗結果驗證了AMPK對焦慮行為的調節作用,并揭示了二甲雙胍的抗焦慮作用依賴于腦內AMPK的激活。

  此外,該團隊通過腦片電生理技術,分別記錄了應激模型和轉基因模型下的神經突觸傳遞變化和神經元放電變化,在體內外驗證了二甲雙胍對神經元的調控作用依賴于AMPK,并發現了AMPK對GABA能中間神經元放電的獨特調控作用。該研究揭示了二甲雙胍對神經元的調節作用,并拓展了能量代謝感受器AMPK在神經元上的功能研究。

  綜上,該研究在焦慮模型上揭示了二甲雙胍抗焦慮的作用機制,考察了能量代謝感受器AMPK對GABA能神經元和焦慮行為的調節作用,為AMPK調節神經元活動和焦慮提供了直接的證據及機制研究,提示了能量代謝可能參與調控神經元功能及焦慮的發生,為抗焦慮藥物研發提供了新的理論依據和潛在新方向。

  研究工作得到國家自然科學基金、國家科技重大專項、臨港實驗室和上海市“揚帆計劃”等的支持。

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